مشاوره ژنتیک بزرگترین تست ژنتیک می باشد
با استفاده از آزمایشات ساده می توان ناقل بودن فرد را برای بعضی از بیماریهای ژنتیکی شایع در جمعیت یا منطقه خاص تشخیص داد
جهش ها باعث تغییرات مفید در ژن ها می شوند
همه افرادی که قصد ازدواج و بچه دار شدن دارند نیازمند انجام مشاوره ژنتیک هستند
با مشاوره ژنتیک سلامت خانواده و نسل آینده خود را بسازید
مشاوره ژنتیک بهترین هدیه به فرزندان آینده خود
شجره نامه خانوادگی مهمترین سند رسمی ژنتیکی برای نسل های آینده
ایمیل(payeshgc@yahoo.com)،امکان نشر بنر تبلیغاتی در سایت
مهمترین نکته ی بهتر دیده شدن در دنیای مجازی امروز تبلیغات گسترده در سطح اینترنت خواهد بود

پیوندهای وب سایت

پیگیری فرم شجره نامه

کانال تلگرام سایت

کانال اینستا

مشاوره ژنتیک آنلاین

 

 

ورود کاربران

آمار بازدیدکنندگان

516435
امروز
دیروز
ماه گذشته
کل بازدیدها
65
713
15551
516435

آی ‌پی شما: 54.82.93.116
جمعه, 25 آبان 1397

دیستروفی های عضلانی گروهی از بیماریهای نادر و از نظر ژنتیکی بسیار هتروژن هستند.از نظر بالینی دیستروفی عضلانی اولین بار در سال 1852 برای دیستروفی عضلانی دوشن بکار برده شد. دیستروفی عضلانی دوشن و فرم آللی خفیف تر آن یا دیستروفی عضلانی بکر، حدود دو سوم از کل دیستروفی عضلانی را شامل می شوند (1). حدود یک قرن بعد مشخص گردید که گروه دیگر از دیستروفی های عضلانی پیشرونده وجود دارد که برخلاف دوشن و بکر وابسته به کروموزوم X نبودند و وراثت آتوزومی مغلوب نشان می دادند. این گروه از بیماریها، دیستروفی های عضلانی آتوزومی مغلوب شبه دوشن یا دیستروفی های عضلانی آتوزومی مغلوب شدید بچگی نامیده شدند. به دنبال آن در سال 1987 جهش در ژن دیستروفین به عنوان علت ژنتیکی دیستروفی های عضلانی دوشن و بکر شناسایی گردید و آنالیزهای بیوشیمیایی منجر به شناسایی پروتئینهای وابسته به دیستروفین گردید (DAPs). بخشی از این پروتئینها، کمپلکس سارکوگلیکان (SG) می باشد که بعدها مشخص گردید جهش در ژنهای کدکننده ی این مجموعه، با بیماری هایی همراه می باشد که مجموعا سارکوگلیکانوپاتی ها نامگذاری می شوند. سارکوگلیکانوپاتی ها مجموعا شامل چهار نوع دیستروفی عضلانی هستند که از نظر ژنتیکی و فنوتیپی شبیه بهم بوده ولی نسبت به دیستروفی عضلانی دوشن متغیرتر هستند و وراثت آتوزومی مغلوب دارند (1).

 

لیمب گیردل ماسکولار دیستروفی

واژه ی لیمب گیردل ماسکولار دیستروفی (LGMD) به گروهی از ناهنجاری های مندلی گفته می شود که با ضعف پیشرونده ی عضلات پروگزیمال لیمب مشخص می شوند. اغلب سایر عضلات و همچنین قلب و ماهیچه های تنفسی نیز درگیر می شوند. دوره ی بیماری و شدت بیان آن بسیار متغیر می باشد (از فرم بسیار شدید با شروع زودرس و پیشرفت سریع تا فرم های خفیف که اجازه می دهند فرد مبتلا طول عمر و فعالیت طبیعی داشته باشد). اولین تعریف برای این گروه از بیماریها بدین شکل بود که LGMD گروهی از دیستروفی های عضلانی خفیف تر از دیستروفی دوشن (DMD) هستند که وراثت آتوزومی دارند. اما این تعریف چندان مناسب نبود زیرا در این گروه از دیستروفی های عضلانی اشکال بسیار حاد بیماری با شروع در بچگی، ضعف فیزیکی بسیار شدید و کاهش طول عمر نیز دیده می شد. پیشرفت رویکردهای NGS، کشف ژنهای جدید LGMD را تسریع کرد. ده سال قبل، این لیست شامل 16 لوکوس بود در حالیکه در حال حاضر بیش از 31 لوکوس برای LGMD گزارش شده است که هشت لوکوس آن آتوزومی غالب و 23 لوکوس، آتوزومی مغلوب هستند(2). لیمب گیردل ماسکولار دیستروفی ها حاصل جهش و نقص در پروتئینهایی هستند که در تمام جایگاه های فیبر عضلانی (هسته، سارکوپلاسم، سارکولما و ماتریکس خارج سلولی) می باشند (شکل 1).

 

اشکال آتوزومی غالب (LGMD1) معمولا شروع در بزرگسالی دارند و خفیف تر هستند. این گروه نسبتا نادرتر هستند و کمتر از 10% موارد از کل LGMD ها را شامل می شوند. در بعضی موارد، این دیستروفی ها با جهش در ژنهایی همراه هستند که جهش در این ژنها با ایجاد بیماریهای دیگر مرتبط بوده است (برای مثال myotilin ، lamin A/C یا caveolin). انواع LGMD1 را بر اساس تشخیص مولکولی به حروف A تا H نامگذاری کرده اند. اطلاعات مربوط به لوکوس، ژن، پروتئین و علایم بالینی آنها در جدول 1 آورده شده است(2).

 

اشکال آتوزومی مغلوب (LGMD2) شایعتربوده و شیوع حدود 1 در 15000 دارند. البته این میزان در کشورهای مختلف بسته به فراوانی ناقلین و درجه ی خویشاوندی تا حدودی متفاوت است. انواع LGMD2 را نیز بر اساس تشخیص مولکولی با حروف A تا W نامگذاری کرده اند. برای مثال جهش در ژن calpain-3 ایجاد بیماری LGMD2A میکند در حالیکه جهش در ژن telethonin منجر به نوع LGMD2G می گردد. در این گروه ژنهایی وجود دارد که جهش های loss-of-function آنها به طور تیپیک منجر به فنوتیپ LGMD میگردند (LGMD2A-2H وLGMD2L) وordinary LGMD genes گفته می شوند. در حالیکه جهش در سایر ژنها که occasional LGMD genes گفته می شوند، گاهی با بیماری LGMD همراه هستند و گاهی می توانند با فنوتیپ های پیچیده ی دیگر مرتبط باشند. اطلاعات مربوط به لوکوس، ژن، پروتئین و علایم بالینی این گروه از ماسکولار دیستروفی ها نیز در جدول 2 آورده شده است(2).

در بین انواع مغلوب، LGMD2A – که شایع ترین فرم و حدود 35-20% از کل موارد LGMD را شامل می شود- حدود 1:100000-1:42700 از افراد را تحت تاثیر قرار می دهد و فراوانی حامل های سالم حدود 1:150-1:100 در جمعیت های مختلف تخمین زده می شود (3). بعد از آن LGMD2B که در اثر جهش در ژن دیسفرلین (DYSF) ایجاد می شود، دومین فرم شایع می باشد و حدود 25-15% از کل موارد مغلوب را در بسیاری از کشورها شامل می شود. جهش در این ژن با ایجاد سه بیماری لیمب گیردل دیستروفی نوع LGMD2B، میوشی میوپاتی (MM) و distal anterior compartment mypathy (DMAT) همراه است. لذا در مورد بیماری هایی که با جهش در ژن DYSF همراه هستند واژه ی کلی دیسفرلینوپاتی ها استفاده می شود.

همانگونه که در جدول 2 آورده شده است، یک گروه مهم از LGMD های آتوزومی مغلوب، LGMD2C-D-E-F هستند که تحت نام کلی سارکوگلیکانوپاتی ها نامگذاری می شوند. جهش های loss-of-function در هر یک از ژنهای کدکننده ی چهار عضو کمپلکس سارکوگلیکان ماهیچه های اسکلتی آلفا، بتا، گاما و دلتا، به ترتیب ایجاد LGMD2D، LGMD2E، LGMD2C و LGMD2F می کنند. سارکوگلیکانوپاتی ها شروع در بچگی دارند، شبیه به اینترمدیت دیستروفی های دوشن/بکر هستند و عمکردهای قلب و تنفس را درگیر می کنند(2).

سارکوگلیکان ها اجزای کمپلکس دیستروفین هستند. تمامی آنها پروتئینهای ترانس ممبران هستند که دارای یک دومین کوتاه داخل سلولی، یک ناحیه ی غشاء گذر منفرد و یک دومین خارج سلولی بزرگ N-گلیکوزیله (حاوی یک کلاستر از سستئین های حفاظت شده) می باشند(2). پردازش های بعد از رونویسی کمپلکس سارکوگلیکان برای عملکرد صحیح DGC; ضروری است. هر سارکوگلیکان در بنیانهای آسپاراژین گلیکوزیله می شود، در حالیکه اشکال غیرگلیکوزیله آلفا و دلتا سارکوگلیکان به صورت نادرست فولد شده، میس لوکالیزه شده و اگریگیت می گردند. پروتئین های سارکوگلیکان یک کمپلکس هتروتترامر را تشکیل می دهند که به محور دیستروفین-دیستروگلیکان لینک می شود (شکل 1). هسته ی سارکوگلیکان بوسیله ی پروتئینهای بتا و دلتا سارکوگلیکان تشکیل می شود که در ابتدا اسمبل می شوند سپس گاما و آلفا سارکوگلیکان ها اضافه می گردند. کمپلکس سارکوگلیکان کامل سپس به کمپلکس دیستروگلیکان و سارکاسپان متصل می شود و از طریق وزیکول های انتقالی در امتداد شبکه های میکروتوبولی به غشاء تحویل داده می شوند (شکل 1). سنتز دیستروفین به صورت مستقل اتفاق می افتد و این مساله در تایید این قضیه است که دیستروفین حتی در غیاب کمپلکس سارکوگلیکان مشاهده می شود (4). سارکوگلیکان های جهش یافته قادر به عبور از سیستم کنترل کیفی در شبکه آندوپلاسمی نبوده، به اشتباه در سیتوزول قرار می گیرند و توسط پروتئازوم از بین می روند. آلفا-سارکوگلیکان برخلاف بقیه ی سارکوگلیکان ها ممکن است قادر باشد به تنهایی بعد از ترک دستگاه گلژی، به غشای پلاسمایی ترانسلوکیت شود. برعکس وقتی بتا یا دلتا سارکوگلیکان غایب باشند، هیچ ساب-پروتئینی از مجموعه ی سارکوگلیکان در سارکولما (غشا) یافت نمی شود. بیوپسی ماهیچه ی بیماران با جهش در آلفا سارکوگلیکان، فقط سایر سارکوگلیکان ها (بتا، گاما و دلتا) را نشان می دهد. وجود بتا، آلفا و دلتا ممکن است همچنین در برخی جهش های گاما- سارکوگلیکان اتفاق بیفتد. وقتی کمپلکس سارکوگلیکان در عضلات اسکلی غایب باشد، دیستروفین بسیار کم تحت تاثیر قرار میگیرد. درحالیکه فقدان دیستروفین با کاهش چشمگیر کمپلکس سارکوگلیکان در سارکولما همراه است (4).

 

LGMD2C: ژن گاما-سارکوگلیکان 144 کیلوباز بوده، بر روز کروموزوم 13q12.12 واقع شده است و رونوشت آن دارای 8 اگزون می باشد. دیستروفی LGMD2C در مغرب و هند (شایعترین جهش آن در این مناطق 525delT ) و رومانی (جهش C283Y) شایع می باشد. این بیماران ممکن است فقدان گاما سارکوگلیکان به همراه نشانه هایی از فقدان سایر سارکوگلیکان های غیر جهش یافته نشان دهند(2).

LGMD2D: ژن آلفا-سارکوگلیکان 10 کیلوباز بوده، بر روز کروموزوم 17q21.33 واقع شده است و رونوشت بزرگ آن دارای 10 اگزون می باشد. این ژن، پروتئینی را کد می کند که 387 آمینواسید و 50 کیلودالتون وزن دارد و adhalin نامیده می شود. این پروتئین دارای یک دومین “dystroglycan-type” cadherin- like domain است که در دیستروگلیکان های متازوآها وجود دارد(2).

LGMD2E: ژن بتا-سارکوگلیکان 15 کیلوباز بوده، بر روز کروموزوم 4q11 واقع شده است و رونوشت بزرگ آن دارای 6 اگزون می باشد. این ژن، پروتئینی را کد می کند که 318 آمینواسید و 43 کیلودالتون وزن دارد(2).

LGMD2F: ژن دلتا-سارکوگلیکان بزرگترین ژن LGMD است، 433 کیلوباز بوده، بر روز کروموزوم 5q33.3 واقع شده است و رونوشت بزرگ آن دارای 9 اگزون می باشد. اینترون 2 این ژن به تنهایی 164 کیلوباز بوده و یکی از بزرگترین اینترون های ژنوم انسان است. سارکوگلیکان های دلتا و گاما هومولوگ بوده و اندازه ی برابر دارند (35 کیلوبازی هستند)(2).