مشاوره ژنتیک بزرگترین تست ژنتیک می باشد
با استفاده از آزمایشات ساده می توان ناقل بودن فرد را برای بعضی از بیماریهای ژنتیکی شایع در جمعیت یا منطقه خاص تشخیص داد
جهش ها باعث تغییرات مفید در ژن ها می شوند
همه افرادی که قصد ازدواج و بچه دار شدن دارند نیازمند انجام مشاوره ژنتیک هستند
با مشاوره ژنتیک سلامت خانواده و نسل آینده خود را بسازید
مشاوره ژنتیک بهترین هدیه به فرزندان آینده خود
شجره نامه خانوادگی مهمترین سند رسمی ژنتیکی برای نسل های آینده
ایمیل(payeshgc@yahoo.com)،امکان نشر بنر تبلیغاتی در سایت
مهمترین نکته ی بهتر دیده شدن در دنیای مجازی امروز تبلیغات گسترده در سطح اینترنت خواهد بود

پیوندهای وب سایت

پیگیری فرم شجره نامه

کانال تلگرام سایت

کانال اینستا

مشاوره ژنتیک آنلاین

 

 

ورود کاربران

آمار بازدیدکنندگان

516311
امروز
دیروز
ماه گذشته
کل بازدیدها
654
558
15551
516311

آی ‌پی شما: 54.196.190.32
پنج شنبه, 24 آبان 1397

فیبروز کیستیک:

فیبروز کیستیک(CF) ابتدا بعنوان یک ماهیت مستقل در 1936 مشخص شد و به دلیل تجمع ترشحات موکوسی غلیظ که به انسداد را ه ها و عفونت ثانویه منجر می شود. به نام موکوویسیدوز معروف شد . گرچه آنتی بیوتیک ها و فیزیوتراپی ها در افزایش میانگین امید به زندگی یک کودک مبتلا به CF از کمتر از5سال در 1955 تا حدود 30سال در حاضر بسیار مؤثر واقع شده است ، اما CF مسبب برجسته ناخوشی مزمن و مرگ و میر در کودکان و اوایل بلوغ محسوب می شود.

CF یکی از رایج ترین اختلالات مغلوب اتوزومی در افراد با منشأ اروپای غربی است که در آن ، بروز بیماری از 1در2000 تا 1در3000 متغیر است .بروز در جمعیت های اروپای جنوبی و شرقی اندکی کمتر بوده و در جمعیت های افریقایی- امریکایی (1در15000) و آسیایی- امریکایی ها (1 در 31000) بسیار کمتر است .

ویژگی های بالینی:

اندام هایی که بیشترین ابتلا را دارند ، ریه ها و پانکراس هستند . بیماری مزمن ریه که توسط آلودگی مکرر ایجاد می گردد، سرانجام به تغییرات فیبروزی در ریه ها با کمبود ثانویه قلبی بیماری که به cor pulmonale معروف است ، معروف است ، منجر می شود. در صورت بروز این اختلال تنها امید برای بقای دراز مدت، پیوند موفق قلب- ریه می باشد.

در85درصد افراد مبتلا به CF کارکرد پانکراس آسیب دیده ، به دلیل انسداد مجاری پانکراس توسط ترشحات بسیار غلیظ ، ترشح آنزیمی کاهش می یابد. این حالت به جذب ناهنجار و افزایشی در میزان چربی مدفوع منجر می شود . این مشکل CF هم اکنون به تیمار با مکمل های خوراکی آنزیم ها ی پانکراس پاسخ می دهد.

مشکلات دیگری که در CF به فراوانی مشاهده می شوند ، عبارتند از: پولیپ های بینی ، پرولاپس راست روده ، سیروز و دیابت شیرین. در حدود 10 درصد کودکان مبتلا به CF با بسته شدن روده کوچک به دلیل مکونیوم فشرده و غلیظ ، وضعیتی که به مکونیوم ایلئوس(انسداد روده) خوانده می شود ، در دوره ی نوزادی مشخص می شوند. تقریباً همه ی مردان مبتلا به CFعقیم اند،زیرا دفران های وازو (CBAVD) دوسویه مادرزادی وجود ندارند. امروزه مشخص شده است که در زیر گروه کوچکی از مردان واجد شکل بسیار خفیفی از CF، CBAVD تنها مشکل برجسته بالینی آن هاست . اشاره می شود که التهاب مزمن پانکراس ، گشادی پراکنده نایژک ها و آسپرژیلوس آلرژیک نایژه یی ریوی، از دیگر علائم کمیاب CF به حساب می آیند .

ژنتیک بیماری:

CF براساس الگوی وراثتی مغلوب اتوزومی به ارث می رسد . اختلالات مغلوب اتوزومی دیگر مانند هموکروماتوز که موجب سرباری آهن بافتی می شود . بروز بالاتری نشان می دهند ، اما تاکنون CF خطرناک ترین اختلال مغلوب اتوزومی مشهود در کودکان با منشأ اروپای غربی است. توضیحات احتمالی که برای این بروز بالا پیشنهاد شده است عبارتند از: لوکوس های چندگانه CF، میزان بالای جهش ، انحراف میوزی و برتری هتروزیگوتی. برتری هتروزیگوتی احتمالاً توسط مقاومت افزایش یافته ی هتروزیگوت به باکتری های افزایش دهنده ی ترشح کلرید که محرک اسهال اند، میانجی می شود و اغلب مورد توجه است ، هرچند این مطلب را که چرا CF در نواحی گرمسیری که اسهال رایج است ، کمیاب می باشد، توضیح نمی دهد.

تعیین نقشه و جداسازی ژن فیبروز کیستیک:

تعیین نقشه و استخراج CF در تاریخ ژنتیک مولکولی انسانی رخداد شادی آفرین و برجسته یی محسوب می شود ، اگرچه فراموش کردن دشواری های راه و سخت کوشی های پژوهشگران در تنها 25سال گذشته ، آسان است. لوکوس CF در 1985، با مشخص شدن پیوستگی این ژن به آنزیم چندشکل معروف به پارااکساتاز بر روی کروموزوم 7q31 تعیین نقشه شد . اندکی پس از آن ، مشخص شد که دو لوکوس نشانگر DNAی چندشکل ، معروف به MET و D7S8، نشانگرهای همجوار و پیوسته نزدیکی به هم هستند . برای حضور جزایر HTF یا CpG که در نزدیکی انتهای ′5 بسیاری از ژن ها وجود دارند ، ناحیه ی بین این نشانگرها به دقت و موشکافانه مورد بررسی قرار گرفت . این بررسی به شناسایی چندین نشانگر DNAی جدید منجر شد که با لوکوس CF با فراوانی نوترکیبی کمتر از 1درصد پیوستگی بسیار بالایی نشان دادند. این لوکوس ها با لوکوس CF در پیوستگی فاقد تعادلی بوده و در 84% موارد جهش CF با هاپلوتیپ ویژه یی همراه بود. کشف پیوستگی ناتعادلی ، با مفهوم جهش تک خاستگاهی مسؤول نسبت بالایی از همه ژن ها ی CF سازگاری داشت . شناسایی لوکوس های پیوسته به جایگاه CF، مکان آن را ناحیه یی تقریباً 500kb محدود کرد [ ژن هایی که در بافت های درگیر در CF مانند ریه و پانکراس بیان می شوند و بین گونه ها محافظت شده هستند نیز شناسایی شدند ]. ژن CF سرانجام توسط دو گروه از دانشمندان در امریکای شمالی در سال 1989 با ترکیبی از روش های پرش کروموزومی ، تعیین نقشه فیزیکی، جداسازی توالی های اگزونی و آنالیز جهش ، همسانه سازی شده و به نام ژن تنظیم کننده ی هدایت ترانس ممبران CF(CFTR) نامگذاری شد. همچنین معلوم گردید که در ناحیه ی ژنومی تقریباً 250کیلو بازی واقع شده و دارای27اگزون است.

پروتئین تنظیم کننده هدایت ترانس ممبران فیبروزکیستیک:

ساختار CFTR یک فراورده ی پروتئینی محتوی 1480 اسیدامینه یی با وزن مولکولی 168kDa را نشان می دهد. عقیده بر آن است که این پروتئین متشکل از دو قلمرو ترانس ممبران(TM) که آن را در غشای سلولی مستقر می سازد ، دو پیچ متصل شونده به نوکلئوتید (NBF) که به ATP متصل می شود و یک قلمرو تنظیمی(R) است که توسط پروتئین کیناز-A فسفزیله می گردد.

نقش اولیه ی پروتئین CFTR عمل کردن بعنوان کانال کلرید است . فعال شدن با فسفریلاسیون قلمرو تنظیمی و در پی آن اتصال ATP به قلمروهای NBF ، کانال تصفیه کننده بیرون دهنده ی کلرید را باز نموده و با بستن کانال اپی تلیالی سدیم بر روی جذب سدیم درون سلولی ، یک تأثیر منفی اعمال می کند . اثر نهایی ، کاهش دادن سطح کلریدسدیم درون سلولی است که کیفیت ترشحات موکوسی سلولی را بهبود می بخشد .

جهش های ژن تنظیم کننده ی هدایت ترانس ممبران فیبروز کیستیک :

نخستین جهشی که در CFTR شناسایی شد، حذف سه جفت باز مجاور در کدون508 بودکه به از دست رفتن یک پسمانه ی فنیل آلانین منجر می گردد . این جهش امروزه به508del Phe (پیشتر به F508 Δ ) معروف است که مسؤول تقریباً 70% همه جهش ها در CFTR ، با بالاترین بروز88% در دانمارک است . این جهش را می توان نسبتاً آسان با روش PCR و استفاده از پرایمرهای پیرامون کدون508 نشان داد .

در ژن CFTR بیش از 1500 جهش دیگر مشتمل بر جهش های دگر معنی ، تغییر چارچوب ( یا قاب)، جایگاه پیرایش ، بی معنی و حذف شناسایی شده اند. بیش تر این جهش ها بسیار کمیاب هستند ، اگرچه شمار اندکی از آنها مسؤول نسبت کوچکی اما مهمی از جهش ها در یک جمعیت ویژه هستند . برای نمونه G452X و G551D مسؤول 12% و 3% همه جهش ها ی CF به ترتیب در جمعیت های یهودی اشکنازی و قفقازی امریکای شمالی هستند. کیت های تجاری PCR چندگانه تولید شده اند که تقریباً 90% همه ی حاملان را شناسایی می کنند. استفاده از این کیت ها این امکان را فراهم آورده است که خطر حامل بودن را برای یک فرد سالم از خطر جمعیت 1 در 25 تا کمتر از 1 در 200 کاهش داد .

همبستگی ژنوتیپ و فنوتیپ :

جهش های CFTR می توانند کارکرد فراورده ی پروتئینی را به شیوه های زیر متأثر کنند:

1. ایجاد کاهش نسبی یا کامل در سنتز آن ، برای نمونه G542X و IV58-6(5T).

2. جلوگیری از رسیدن آن به غشای اپی تلیال ، برای نمونه Phe508del .

3. ایجاد اشتباه در کارکرد آن در زمانی که به مکان نهایی خود می رسد، برای نمونهG551D و R117H .

اثر نهایی همه این جهش ها کاهش دادن فعالیت کارکردی طبیعی پروتئین CFTR است . گستره یی که در آن فعالیت پروتئین طبیعی CFTR کاهش می یابد، به خوبی با فنوتیپ بالینی همبستگی دارد . سطوح کمتر از3% با CF شدید کلاسیک همراه است و به دلیل آن که با نارسایی پانکراس مجتمع است ، به عنوان تیپ PI خوانده می شود. سطوح فعالیت بین 3% تا 8% موجب شکل خفیف تر غیر مرسوم CF می شود که در آن بیماری تنفسی وجود دارد ، اما کارکرد پانکراس نسبتاً طبیعی است . این شکل به عنوان PS (کارآبودن پانکراس) ذکر می شود. سرانجام ، سطوح فعالیت بین8% تا 12% موجب خفیف ترین فنوتیپ CF می شود که تنها ناهنجاری بالینی و قابل ذکر CBAVD در مردان است .

ارتباط بین ژنوتیپ و فنوتیپ پیچیده است . هوموزیگوت ها F508 Δ ، مانند هتروزیگوت های مرکب با Phe508del و G551D یا G542X ، تقریباً همیشه شکل شدید کلاسیک CF دارند . پیامد دیگر ترکیبات هتروزیگوت مرکب را به سختی می توان پیش بینی کرد. ابهام تعامل و میان کنش بین آلل های CFTR را می توان توسط واریانت IVS8-poly T6 نشان داد. این واریانت محتوی ناحیه پلی تیمیدینی در اینترون8خود است که کارایی پیرایش اگزون 9 را متأثر ساخته و موجب کاهش سنتز پروتئین طبیعی CFTR می شود . سه شامل 5T ، 7T و9T شناسایی شده اند. واریانت 9T با فعالیت طبیعی همراه است ، اما آلل 5T موجب کاهش در تعداد رونوشت ها ی محتوی اگزون 9 می گردد .واریانت 5T فراوانی جمعیتی تقریباً 5% داشته ، اما اغلب در بیماران با CBAVD (40تا50%) یا گشادی پراکنده نایژک ها (30%) یافت می شود .دور از انتظار و به نحو غیرعادی معلوم شده است که تعداد پسمانه های تیمیدین نشان جهش دیگر ، R117H را تحت تأثیر قرار می دهد. زمانی که R117H در حالت سیس با 5T (در یک آلل یکسان) است ، شکل PS فیبروزکیستیک را در زمانی که جهش CF دیگری بر روی آلل دیگر قرار دارد موجب می شود. با وجود این ، در هتروزیگوت های مرکب (برای نمونه Phe508del/R117H) که R117H در حالت سیس با 7T است ،می تواند به فنوتیپ خفیف تر اما متغیری با طیف CBAVD تا PS CF منجر شود .فنوتیپ خفیف تر احتمالاً از بیان مقادیر بالاتر پروتئین کامل R117H با مقداری فعالیت باقی مانده ناشی می شود . تعداد رو به افزایش جهش های CFTR و گوناگونی فنوتیپ های همراه موجب شده است برخی مؤلفین طیفی از بیماری CFTR را پیشنهاد کنند، با این تشخیص که برچسب CF ممکن است برای بیماران با علائم خفیف تر نامناسب باشد .

کاربردهای بالینی و چشم اندازهای آینده:

پیش از تعیین لوکوس CF و جداسازی CFTR پس از آن ، امکان شناسایی حاملان یا تشخیص پیش از تولد قابل اعتمادی وجود نداشت . امروزه والدین کودک مبتلا تقریباً همواره می توانند تشخیص پیش از تولد را یا با آنالیز مستقیم جهش DNA [ از پرزهای کوریونی یا توسط بررسی پیوستگی با استفاده از نشانگرهای درون ژنی چندشکل، حتی اگر نتوان یک یا هر دو جهش را در کودک مبتلا شناسایی دهند ] انجام داد. همچنین ، آگاهی از یک یا هر دو جهش در کودک مبتلا ، انجام شناسایی حامل در وابستگان خانوادگی را ممکن می سازد. امروزه در بسیاری از بخش های جهان فرایند استاندارد برای همه ی خانواده هایی که جهشی در آنها شناسایی شده است ، پیشنهاد رویکردی است که بعنوان غربالگری آبشاری معروف می باشد . غربالگری جمعیت برای حاملان CF و غربالگری نوزادی برای هوموزیگوت های CF به شکل گسترده یی به کار گرفته شده است . CF به دلیل دسترسی نسبی اندام های اصلی هدف یعنی ریه ها ، بهترین نامزد برای ژن درمانی است . مطالعات انتقال ژن که با استفاده از آدنوویروس ها و مجموعه های DNAی مکمل (cDNA) CFTR لیپوزوم انجام شد ، به بازسازی ترشح کلرید در موش های ترانش ژنتیک CF منجر شد. شماری از کارآزمایی های بالینی در گروه های کوچک از بیماران داوطلب CF انجام شده است . اگرچه در بیماران تیمارشده شواهد تجربی از بیان CFTR ارایه شده است ، اما این حالت عموماً گذرا است. مشکلات عبارتند از: کارآرایی ضعیف ناقل و واکنش های التهابی، به ویژه زمانی که از آدنوویروس ها به عنوان ناقل استفاده شده است . با وجود این چالش های اولیه ، خوش بینی محتاطانه یی وجود دارد که ژن درمانی مؤثر برای CF در خلال دهه ی آینده تکوین خواهد یافت .